2022年12月6日，武漢友芝友生物制藥股份有限公司（以下簡(jiǎn)稱“友芝友生物”）自主研發(fā)的“重組抗PD-L1和TGF-β雙特異性抗體注射液”（代號(hào)：Y101D），獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）關(guān)于開(kāi)展聯(lián)合化療一線治療胰腺癌的 Ib/II期臨床研究的默示許可，近期將在華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和腫瘤中心等全國(guó)多家三甲醫(yī)院開(kāi)始招募受試者。

根據(jù)弗若斯特沙利文的資料，中國(guó)胰腺癌年新發(fā)患者由2017年的101,500例增加至2021年的115,900例，復(fù)合年增長(zhǎng)率為3.4%。預(yù)計(jì)到2025年將增至133,100人，2030年增至155,800人。據(jù)《Cancer statistics in China and United States, 2022: profiles, trends, and determinants》報(bào)告，胰腺癌是一種高度惡性且預(yù)后嚴(yán)重不良的消化道腫瘤，在所有惡性腫瘤中排第8位。近年來(lái)，靶向及免疫治療藥物極大延長(zhǎng)了大多數(shù)癌癥患者的生存期，但是胰腺癌的治療仍然未有較大進(jìn)展，患者5年生存率僅有7.5%左右。胰腺癌的預(yù)后差，與胰腺癌的病理特征有很大相關(guān)性。一方面，胰腺腫瘤十分堅(jiān)硬，腫瘤細(xì)胞被層層纖維基質(zhì)包裹，這導(dǎo)致胰腺癌對(duì)放化療不敏感。另一方面，腫瘤細(xì)胞和大量的結(jié)締組織的交互，形成了低氧、營(yíng)養(yǎng)缺乏和免疫抑制的微環(huán)境，使免疫療法亦對(duì)胰腺癌無(wú)可奈何。

友芝友生物基于四價(jià)結(jié)構(gòu)Check-BODY雙特異抗體技術(shù)平臺(tái)開(kāi)發(fā)的Y101D，其原理是在PD-L1單抗基礎(chǔ)上增加了抑制TGF-β（轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β）的功能，有別于其他在研PD-L1抗體融合TGF-βRII胞外域的雙功能融合蛋白，Y101D的抗TGF-β端采用了更穩(wěn)定的抗體結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制詳見(jiàn)下圖。

Y101D作用機(jī)制示意圖

眾多基礎(chǔ)研究顯示，胰腺癌患者腫瘤部位的TGF-β顯著高于正常組織。TGF-β是促進(jìn)纖維化進(jìn)程的主要因素，并可通過(guò)降低Th1、Th2細(xì)胞和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）的分化和功能、調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞的數(shù)量和功能、抑制胸腺和外周T細(xì)胞的發(fā)育，從而增強(qiáng)免疫耐受和腫瘤逃避。通過(guò)阻斷TGF-β的信號(hào)通路，可逆轉(zhuǎn)其在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的負(fù)性作用。同時(shí)，諾華的TGF-β抗體NIS793臨床研究已證實(shí)，阻斷TGF-β信號(hào)有助于逆轉(zhuǎn)胰腺癌的纖維化環(huán)境，有利于化療藥物和免疫細(xì)胞進(jìn)入胰腺癌組織，提高化療藥物或免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷力。

Y101D單藥I期臨床研究的劑量爬坡已經(jīng)完成，最大劑量30mg/kg仍未達(dá)到MTD，具有良好的安全性。在臨床前小鼠胰腺癌模型藥效研究中，相比于當(dāng)前胰腺癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，Y101D聯(lián)合化療可以明顯增強(qiáng)療效。此次獲批后，我們將快速推進(jìn)臨床，希望為胰腺癌患者帶來(lái)更好的治療方法。

 【關(guān)于武漢友芝友生物制藥股份有限公司】

友芝友生物是一家專門從事靶向和腫瘤免疫療法的生物制藥公司，專注于雙特異性抗體藥物的研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化。友芝友生物制藥現(xiàn)有十余個(gè)在研產(chǎn)品，覆蓋腫瘤及老年病等多個(gè)領(lǐng)域，并建立了完整的抗體藥物開(kāi)發(fā)能力。